"Die Königin von Spanien" erzählt die Geschichte der berühmten Schauspielerin Macarena Granada (Penélope Cruz), die nach Hollywood-Erfolgen in ihre Heimat Spanien zurückkehrt, um dort einen Historienfilm zu drehen. Während der Produktion wird ihr ehemaliger Regisseur Blas Fontiveros, der während der Franco-Diktatur verschwunden war, wiedergefunden – allerdings in einem Arbeitslager. Macarena und ihre Kollegen setzen alles daran, ihn zu retten, während sich politische Intrigen und persönliche Konflikte zuspitzen.